Antes que nada, déjenme decirles algo: el “por qué” no es una pregunta científica… No lo es de forma general y espero que, después de terminar estas líneas, comprendan que tampoco lo es en lo tocante a los tratamientos remielinizantes para EM. Voy a ello.

El diagnóstico de la EM ha mejorado mucho en las últimas décadas, de forma que en países como España se puede establecer un diagnostico mucho más rápido que antes. Que la patogenia de la EM tiene un componente inflamatorio-autoinmune es algo que aceptamos todos, aunque seguimos sin determinar la relevancia del componente neuropatológico-neurodegenerativo, discutimos sobre si fue antes el huevo o la gallina (¿es un problema neuropatológico lo que dispara una reacción inmune o es una reacción inflamatoria la que da lugar a la muerte de oligodendrocitos y la subsiguiente perdida de mielina en el sistema nervioso central?). Pero, desde luego, en lo que estamos más pez es en conocer la etiología última (o últimas) que causan lugar a la enfermedad. De hecho, quizá cuando se aclaren estas causas hablamos de diferentes tipos de EM no por su evolución clínica, como hasta ahora, sino por la causa que la genera y los mecanismos que la desencadenan.

Llegado ese momento, esteramos, seguro, más cerca de poder tratar la enfermedad de una forma más eficaz. Y digo más eficaz porque, a pesar del creciente número de fármacos de lo que disponemos en la clínica para trata a un enfermo de EM, todo son inmunomoduladores de diferente tipo que, por un mecanismo u otro, limitan la intensidad y frecuencia de los brotes inflamatorios. No es moco de pavo, teniendo en cuanta que el primer inmunomodulador específico para esta enfermedad data de 1993, pero dista mucho de ser lo ideal, ya que descuidamos dos aspectos fundamentales de tratamiento: debemos reponer al menos parte de la mielina perdida y, desde luego, tenemos que proteger las neuronas cuyo axón está desnudo desde que aparecen los síntomas. Ambos aspectos son fundamentales para que la enfermedad no progrese y el paciente empeore. Y no digamos en aquellas formas clínicas que cursan sin inflamación, las formas que conocemos como Primaria Progresiva o Secundaria Progresiva.
Además, la urgencia de los nuevos tratamientos de los que hablo responde a otro aspecto que no debemos olvidar: cuando un enfermo entra ya diagnosticado de EM en la consulta de su médico, éste va a poder elegir entre muchos inmunomoduladores para empezar a tratarle…pero no sabe en absoluto cuál de ellos le va a ir bien. En aquellos casos en los que no se acierte a la primera con la inmunomodulación, la perdida de oligodendrocitos-mielina y el subsiguiente daño neuronal avanzaran sin siquiera haber actuado sobre los brotes.
Pero, a pesar de ello, el organismo si hace por auto-repararse, lo intenta. Entre el 3 y el 9% del total de células que componen el sistema nervioso central de un adulto, de cualquiera de nosotros (sano o enfermo), son precursores de oligodendrocitos (OPCs, en inglés), es decir, del tipo de células que durante el desarrollo pre- y postnatal va a genera los oligodendrocitos que forman la mielina. Y sabemos que esos OPCs del cerebro adulto, aunque no son exactamente iguales a los que se ven durante el desarrollo, se diferencian a nuevos oligodendrocitos mielinizantes tanto en condiciones fisiológicas como en respuesta al daño patológico.

Eso es lo que ocurre de forma espontánea en las lesiones desmielinizantes que denominamos “lesiones activas” porque presentan mucha inflamación: numerosos precursores de oligodendrocitos (OPCs) endógenos son reclutados hacia las zonas de lesión y, aunque sea parcialmente, reponen el número de oligodendrocitos muertos y, al menos en parte, la mielina perdida, dando lugar a lo que denominamos una “Placa de sombra” y a una determinada recuperación funcional. De hecho, para muchos expertos en el campo, es este el proceso de remielinización espontanea el que determina la evolución inicial de la enfermedad: tras un brote, la recuperación de los síntomas se debe a que estos OPCs endógenos hacen lo que acabo de describir y, por tanto, reparan, aunque sea parcial pero eficazmente las lesiones desmielinizantes. Es, por tanto, fundamental persona en poder aplicar fármacos que potencien esta capacidad de remielinización espontánea pero, sobre todo, en pensar en hacerlo en las fases iniciales de la lesión desmielinizante, cuando esta sea una lesión aun potencialmente reparable, antes de que los cambios moleculares que conllevan la cronificacion del daño resulten en un ambiente muy desfavorable, como sabemos que ocurre con esta forma de auto-reparación del organismo.

Quien haya llegado hasta aquí se preguntará: “y siendo tan obvio el potencial beneficio de fármacos pro(re)mielinizantes y neuroprotectores, “¿cómo es que no disponemos de ninguno todavía en la clínica?”. La industria farmacéutica está ensayando tres moléculas como fármaco neuroreparador para la EM: se trata de MD1003-Biotin (actualmente en ensayo clínico fase III), anti-LINGO-1 (también conocido como BIIB033 y como opicinumab; en fase II) y de GNbAC1 (en ensayo clínico IIa). Y han entrado en estos ensayos con pruebas de concepto “pro(re)mielinizantes” más bien endebles (apenas ensayos in vitro con OPCs aislados de corteza cerebral de rata o ratones recién nacidos o, como mucho, en líneas celulares derivadas de oligodendrocitos), lo que llama mucho la atención, ya que todos sabemos que un ensayo clínico tiene un coste económico multimillonario. El número de moléculas neuroprotectoras en ensayo clínico tampoco es mucho mayor y, en no pocos casos, distinguir entre su efecto inmunomodulador y el puramente neuroprotector es una entelequia.

Sin embargo, hay bastantes estudios científicos que muestran, de forma más sólida, efectos neuroreparadores…pero no hay forma de encontrar el dinero necesario para acometer las fases de ensayo clínico, ni tan siquiera las fases de ensayo toxicológico y de biodisponibilidad de un nuevo fármaco, fase que fácilmente requiere de 1,5 millones de euros. Muchas veces ese es el escollo más difícil de salvar, donde las empresas de capital-riesgo siguen sin arriesgarse (paradojas del destino…) a entrar, sobre todo en países como España. Es decir: hay investigadores que hemos dado con efectos remielinizantes claros en pruebas de concepto diversas (in vitro, en modelos animales) pero no hay forma de poder abordar pasos sucesivos por el importe que supone registrar y después mantener patentes, y no digamos hacer el desarrollo por nuestra cuenta.
El apoyo en forma de proyectos desde las administraciones públicas españolas ha visto que desde 2009, de media, el importe de un proyecto de investigación concedido se ha recortado en un 40%, y seguimos sin desarrollar una estructura que tienda puentes efectivo entre lo que se puede descubrir en un laboratorio de investigación y conseguir un desarrollo industrial efectivo (directo o indirecta, licitando las patentes generadas). Ni siquiera cuando se plantean de forma salida el avanzar en los modelos que se pueden utilizar como prueba de concepto (ej: comprobar si los fármacos inmunomoduladores dispensados hoy en día en la clínica tienen efecto sobre los OPCs endógenos - ¿potencian su capacidad remielinizante o al menos son neutros al respecto, o …podría ser que, aunque sirvan desde el punto de vista inmunológico, socaven la capacidad de remielinización endógena del cerebro de un paciente?-): estas propuestas se ven aún más recortadas en los presupuestos públicos que el aprox. 40% avanzado más arriba, cuando no directamente ignoradas por las empresas farmacéuticas o las fundaciones privadas que se interesan por este tipo de enfermedades.

A veces da la sensación de que nuestras instituciones de todo tipo (públicas, privadas con ánimo de lucro, fundaciones y obras sociales) prefieren esperar a que quizás los céfiros de las nuevas terapias remielinizantes soplen desde otros países, antes de querer apostar por proyectos en este sentido. Entre los colegas que sentimos como lo que creemos que son oportunidades de futuro se pierden en el agujero del tiempo mientras en otros países se pisa el acelerador a fondo, aparte de las citas habituales (“que inventen ellos…”), cunde la desazón… Como el mito de Tántalo, nos sentimos que, una vez que hemos abierto la puerta alcanzando, por fin, resultados prometedores de lo que llevamos soñado décadas, vemos impotentes como no podemos seguir más allá.

Nuestras demandas de apoyo se oyen como quien oye llover. Y las asociaciones de pacientes de EM pueden decir y hacer muchas cosas al respecto: desde influir en las políticas públicas y los intereses de las fundaciones y las empresas farmacéuticas (A fin de cuentas …¡”sus” empresas farmacéuticas…!, las que fabrican sus tratamientos), hasta el deseable (Aunque difícil) objetivo de conseguir desarrollar programas propios de investigación, como ya hacen los de USA, el Reino Unido, Italia o Francia asociaciones equivalentes como la National MS Fundation, MS Fundation UK, la Fondazione Italiana per la Sclerosi Multipla ò la Fondation ARSEP.

¿Comprenden ahora mejor por qué digo que el “por qué” no es una pregunta científica y que no soy yo quien puede responderles a por qué no tenemos todavía en el mercado fármacos que puedan reponer parte de la de mielina perdida por los enfermos de EM y, si no curar completamente, sí al menos mejorar su calidad de vida y sus perspectivas clínicas? El tiempo que pase cada paciente sin tratar de esta forma es mucho más que oro puro…y ese tiempo perdido en cada caso nunca se recuperará. Los pacientes y sus familias pueden hacer mucho para que esta situación cambie…y muchos neurocientíficos estamos deseando verlo.

 

Fernando de Castro SoubrietActualidad Terapéutica

@FdeCastroS

Científico titular del CSIC Jefe del Grupo de Neurobiología del Desarrollo-GNDe Unidad de Neurología Experimental. Hospital Nacional de Parapléjicos.